Buccolam 10,0mg Sol Bucc 4 Ser Dos Prerempl 2,0ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration de midazolam à des patients à haut risque : - les adultes de plus de 60 ans - les patients souffrant d'une maladie chronique ou d'une altération de l'état général, par exemple - patients souffrant d'insuffisance respiratoire chronique - patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque - les patients pédiatriques présentant une instabilité cardiovasculaire. Ces patients à haut risque peuvent nécessiter des doses plus faibles. Insuffisance respiratoire Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique car il peut exacerber une dépression respiratoire. Enfants âgés de 3 à 6 mois Du fait du rapport métabolite/molécule mère élevé chez les jeunes enfants, le risque de dépression respiratoire différée due aux concentrations élevées du métabolite actif chez les enfants de 3 à 6 mois ne peut pas être exclu. Par conséquent, chez les enfants de 3 à 6 mois, BUCCOLAM ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de santé lorsqu'un équipement de réanimation est disponible, que la fonction respiratoire peut être surveillée et qu'un équipement d'assistance respiratoire est disponible en cas de besoin. Diminution de l'élimination du midazolam Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance hépatique ou une insuffisance cardiaque. Le midazolam peut s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance hépatique, tandis que sa clairance peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Utilisation concomitante avec d'autres benzodiazépines Les patients en mauvais état général sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines sur le système nerveux central (SNC) et des doses plus faibles peuvent donc s'avérer nécessaires. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie Le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie. Amnésie Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde. Excipients Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue orale, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Crises convulsives

• Traitement des crises convulsives aiguës prolongées chez les nourrissons, jeunes enfants, enfants et adolescents (de 3 mois à moins de 18 ans).
• Ce médicament ne doit être utilisé par les parents/accompagnants que lorsqu'un diagnostic d'épilepsie a été fait.
• Chez les nourrissons (3 à 6 mois), le traitement doit être administré en milieu hospitalier afin d'assurer une surveillance et de disposer d'un équipement de réanimation.

• La substance active est le midazolam. • Chaque seringue pour administration orale préremplie de 2,5 mg contient 2,5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 0,5 ml de solution. • Chaque seringue pour administration orale préremplie de 5 mg contient 5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 1 ml de solution. • Chaque seringue pour administration orale préremplie de 7,5 mg contient 7,5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 1,5 ml de solution. • Chaque seringue pour administration orale préremplie de 10 mg contient 10 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 2 ml de solution.

Les autres composants sont : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le midazolam est métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et donc les effets du midazolam, ce qui nécessite des adaptations de la dose en conséquence. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sont plus prononcées avec le midazolam oral qu'avec les formulations buccales ou parentérales car les isoenzymes CYP34A sont également présentes dans les voies digestives hautes. Après une administration buccale, seule la clairance systémique est affectée. Après administration d'une dose unique de midazolam par voie buccale, la conséquence sur l'effet clinique maximal due à l'inhibition du CYP3A4 est mineure tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Par conséquent, une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée en cas d'administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique. Anesthésiques et antalgiques opiacés Le fentanyl peut diminuer la clairance du midazolam. Antiépileptiques L'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire ou cardiovasculaire. Le midazolam peut interagir avec les autres médicaments métabolisés par voie hépatique, par exemple la phénytoïne, et entraîner une potentialisation des effets. Inhibiteurs calciques Le diltiazem et le vérapamil diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions. Antiulcéreux La cimétidine, la ranitidine et l'oméprazole diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions. Xanthines Les xanthines accélèrent le métabolisme du midazolam et des autres benzodiazépines. Médicaments dopaminergiques Le midazolam peut entraîner une inhibition de la lévodopa. Myorelaxants Par exemple baclofène. Le midazolam peut entraîner une potentialisation des myorelaxants, avec une majoration des effets dépresseurs du SNC. Nabilone L'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire et cardiovasculaire. Médicaments inhibiteurs du CYP3A4 Après administration de midazolam par voie buccale, les interactions médicamenteuses sont probablement similaires à celles observées avec le midazolam administré par voie intraveineuse plutôt que par voie orale. Aliments Le jus de pamplemousse diminue l'élimination du midazolam et potentialise son action. Antifongiques azolés Le kétoconazole a multiplié par 5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux tandis que la demi-vie terminale a été multipliée par 3 environ. Le voriconazole a multiplié par 3 l'exposition au midazolam intraveineux tandis que la demi-vie d'élimination a été multipliée par 3 environ. Le fluconazole et l'itraconazole ont multiplié par 2 à 3 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux et la demi-vie terminale a été multipliée par 2,4 pour l'itraconazole et par 1,5 pour le fluconazole. Le posaconazole a multiplié par 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux. Antibiotiques macrolides L'érythromycine a multiplié par 1,6 à 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 1,8 de sa demi-vie terminale. La clarithromycine a multiplié par 2,5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 2 de sa demi-vie terminale. Inhibiteurs de la protéase du VIH L'association avec des inhibiteurs de la protéase (par exemple saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH) peut entraîner une augmentation importante de la concentration de midazolam. Après administration concomitante avec le lopinavir amplifié par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été multipliées par 5,4, avec une augmentation similaire de la demi-vie terminale. Inhibiteurs calciques Après administration d'une dose unique de diltiazem, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été augmentées d'environ 25 % et la demi-vie terminale a été prolongée de 43 %. Autres médicaments L'atorvastatine a multiplié par 1,4 des concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux a été observée par rapport au groupe témoin. Médicaments inducteurs du CYP3A4 Rifampicine La rifampicine administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a été réduite d'environ 50 à 60 %. Plantes Le millepertuis a diminué d'environ 20 à 40 % les concentrations plasmatiques de midazolam, avec une diminution de la demi-vie terminale d'environ 15 à 17 %. L'effet d'induction du CYP34 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis particulier. Interactions médicamenteuses (IAM) pharmacodynamiques La co-administration de midazolam avec d'autres médicaments sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, incluant l'alcool, est susceptible d'augmenter la sédation et la dépression respiratoire. Ces médicaments incluent par exemple les opiacés (utilisés sous forme d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements substitutifs), les neuroleptiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 de première génération et les antihypertenseurs centraux. L'alcool (y compris les médicaments contenant de l'alcool) peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. La consommation d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4). Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés. L'effet des inhibiteurs du CYP3A4 peut être plus important chez les nourrissons puisqu'une partie de la dose buccale est probablement avalée et absorbée au niveau de l'appareil digestif.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les études cliniques publiées montrent que le midazolam par voie buccale a été administré chez environ 443 enfants et 224 adultes présentant des crises convulsives. Une dépression respiratoire survient à une fréquence allant jusqu'à 5 %, c'est une complication connue des crises convulsives mais elle est également associée au midazolam. Un épisode de prurit a été jugé comme ayant une relation possible avec l'administration de midazolam par voie buccale. Liste tabulée des effets indésirables Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont été rapportés après l'administration de midazolam par voie buccale dans les études cliniques et après la commercialisation. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 Très rare : < 1/10 000 Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : Classe de systèmes d'organes Fréquence : effet indésirable Affections psychiatriques Très rare : Agressivité**, agitation**, colère**, état confusionnel**, humeur euphorique**, hallucinations**, hostilité**, mouvements involontaires**, violences physiques** Affections du système nerveux Fréquent : Sédation, somnolence, diminution du niveau de conscience Dépression respiratoire Très rare : Amnésie antérograde**, ataxie**, étourdissements**, céphalées**, réactions convulsives paradoxales** Affections cardiaques Très rare : Bradycardie**, arrêt cardiaque**, hypotension**, vasodilatation** Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : Apnée**, dyspnée**, laryngospasme**, arrêt respiratoire ** Affections gastro-intestinales Fréquent : Nausées et vomissements Très rare : Constipation**, sécheresse buccale** Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : Prurit, éruption cutanée et urticaire Fréquence indéterminée : Angiœdème* Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très rare : Fatigue**, hoquet** Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée: Réaction anaphylactique* ** Ces effets indésirables ont été rapportés après l'administration de midazolam par voie injectable chez des enfants et/ou des adultes, ce qui peut être pertinent pour l'administration buccale. * EI rapporté après la commercialisation Description d'effets indésirables sélectionnés Un risque accru de chutes et de fractures a été rapporté chez des patients âgés recevant des benzodiazépines. Des événements potentiellement fatals sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, en particulier en cas d'administration de doses élevées (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Myasthénie grave. Insuffisance respiratoire sévère. Syndrome d'apnée du sommeil. Insuffisance hépatique sévère.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du midazolam chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, mais une toxicité pour le fœtus a été observée chez l'homme, comme avec les autres benzodiazépines. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du midazolam pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. L'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse ou pendant le travail peut entraîner des effets indésirables maternels ou fœtaux (risque d'aspiration des liquides et du contenu de l'estomac pendant le travail chez la mère, irrégularités de la fréquence cardiaque chez le fœtus, hypotonie, difficultés de succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né). Le midazolam peut être administré pendant la grossesse en cas de nécessité absolue. Le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte en cas d'administration de midazolam pendant le troisième trimestre de la grossesse. Allaitement Le midazolam est excrété en faibles quantités (0,6 %) dans le lait maternel humain. Par conséquent l'allaitement ne doit pas nécessairement être interrompu après une dose unique de midazolam. Fertilité Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

• 1 an à < 5 ans: 5 mg.
• 5 ans à < 10 ans: 7,5 mg.
• 10 ans à < 18 ans: 10 mg.

Les accompagnants ne doivent administrer qu'une seule dose de midazolam.

Mode d'administration

• Voie buccale.
• La dose complète de solution doit être administrée lentement dans l'espace entre la gencive et la joue. L'insertion de la seringue dans le larynx ou la trachée doit être évitée pour prévenir une aspiration accidentelle de la solution.
• Si nécessaire (pour des volumes plus importants et/ou des patients plus petits), la moitié de la dose environ doit être administrée lentement d'un côté de la bouche, puis l'autre moitié de l'autre côté.

Nourrissons, enfants et adolescents:

• 3 à 6 mois en milieu hospitalier: 2,5 mg.
• 6 mois à < 1 an: 2,5 mg.