Adoport Sandoz 5,0mg Caps Dur 100 X 5,0mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8). Pendant la période post-transplantation immédiate, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement : pression sanguine, ECG, statut neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, facteurs de coagulation et dosage des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniquement significatives interviennent, il conviendra d'envisager d'adapter le protocole immunosuppresseur. Substances ayant un potentiel d'interaction Les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne doivent être administrés en même temps que le tacrolimus qu'après consultation d'un spécialiste de la transplantation, en raison du risque d'interactions médicamenteuses entraînant des effets indésirables graves, y compris le rejet ou la toxicité (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs du CYP3A4 L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale, l'ECG avec l'intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés. L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement (voir rubrique 4.5). De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises. Inducteurs du CYP3A4 L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5). De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises. Glycoprotéine P Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Préparations de phytothérapie Certaines préparations de phytothérapie, et notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique ou à une augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus et du risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5). Autres interactions L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu précédemment de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5). Certaines associations de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5). Vaccination Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réaction aux vaccins en diminuer l'efficacité d'une vaccination pendant le traitement au tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée. Néphrotoxicité Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillées, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d'envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité. Affections gastro-intestinales Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez les patients traités par tacrolimus. Etant donné que la perforation gastro-intestinale est un événement médical important, pouvant entraîner une maladie grave ou pouvant engager le pronostic vital du patient, il conviendra d'envisager des traitements appropriés immédiatement après que le patient ait développé des symptômes ou des signes suspects. Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées. Affections cardiaques Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas ont été réversibles, touchant principalement des enfants dont les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximaux recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (p. ex., le premier examen à trois mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une diminution de la posologie de tacrolimus ou un changement du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et donner lieu à des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies et d'anomalies électrolytiques. La prudence s'impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome congénital du QT long ou d'allongement acquis de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des médicaments en concomitance, connus pour allonger l'intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5). Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus Epstein-Barr (EBV) et d'autres affections malignes, telles que des cancers de la peau et un sarcome de Kaposi, ont été rapportés chez les patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). En cas de substitution par le tacrolimus, les patients ne doivent pas recevoir de traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les patients très jeunes (< 2 ans) séronégatifs à l'antigène de la capside virale de l'EBV (EBV-VCA) présentent un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être effectuée chez ces patients avant d'instaurer le traitement au tacrolimus. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi la présence d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome. Des sarcomes de Kaposi, y compris des formes agressives de la maladie et des issues fatales, ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Dans certains cas, une régression du sarcome de Kaposi a été observée après la réduction de l'intensité de l'immunosuppression. Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection. Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu. Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) Il a été rapporté que certains patients traités au tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels que céphalées, altération de l'état mental, convulsions et troubles de la vision, un examen radiographique (p. ex. IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le traitement au tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après l'adoption des mesures adéquates. Affections oculaires Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin. Infections, y compris infections opportunistes Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont tacrolimus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (p. ex., réactivation et infection 'de novo' par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées. Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique (SHU) et purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)) Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est diagnostiquée, un traitement rapide s'impose et l'arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion du médecin traitant. L'administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (p. ex., sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura thrombotique thrombocytopénique).

• Prévention du rejet du greffon chez les receveurs d'allogreffe de foie, de rein ou de coeur
• Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs

Ce que contient Adoport

• La substance active est le tacrolimus.

Chaque gélule contient 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

• Les autres composants sont :

Contenu de la gélule : lactose monohydraté, hypromellose (E 464), croscarmellose sodique (E468) et stéarate de magnésium (E 572).

Gélule en gélatine :

0,5 mg :

gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium, laurate de sorbitane et oxyde de fer jaune (E 172).

0,75 mg :

gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), pigment laque FDC bleu no 1 (E 133), gomme-laque (E 904), propylène glycol (E 1520), hydroxyde de potassium (E 525) et oxyde de fer noir (E 172).

1 mg :

gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium, laurate de sorbitane, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172) et oxyde de fer noir (E 172).

2 mg :

gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), pigment laque FDC bleu no 1(E 133), gomme-laque (E 904), propylène glycol (E 1520), hydroxyde de potassium (E 525) et oxyde de fer noir (E 172).

5 mg :

gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium, laurate de sorbitane et oxyde de fer rouge (E 172).

4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions métaboliques Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. La prise concomitante de médicaments ou de produits de phytothérapie connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l'interruption de tels produits ou de remèdes à base de plantes peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les concentrations sanguines du tacrolimus Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro�intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé. Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus sous la supervision d'un spécialiste en transplantation, et de surveiller également le fonctionnement du greffon, l'allongement de l'intervalle QT (grâce à l'ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables tels qu'une neurotoxicité, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d'interrompre la prise ou d'adapter la posologie du tacrolimus, si nécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation concomitante du tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l'exposition au tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés. Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par conséquent, l'étiquette de chaque médicament coadministré avec le tacrolimus doit être consultée pour obtenir des informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante. Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus Nom ou classe du médicament/de la substance Effet de l'interaction médicamenteuse Recommandations concernant l'administration concomitante Pamplemousse ou jus de pamplemousse Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4). Éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse. Ciclosporine Peut augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.4). Médicaments connus pour avoir des effet néphrotoxiques ou neurotoxiques : aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir, aciclovir, amphotéricine B, ibuprofène, cidofovir, foscarnet Peuvent augmenter les effets néphrotoxiques ou neurotoxiques du tacrolimus. L'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter une administration concomitante, surveiller la fonction rénale et les autres effets indésirables et ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : agents antifongiques (p. ex., kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole), antibiotiques macrolides (p. ex., télithromycine, troléandomycine, clarithromycine, josamycine), inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibiteurs de la protéase du VHC (p. ex., télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir, utilisés avec ou sans dasabuvir), néfazodone, potentialisateur pharmacocinétique cobicistat, et inhibiteurs de kinases idélalisib, céritinib. De fortes interactions ont également été observées avec l'érythromycine, un antibiotique macrolide. Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., néphrotoxicité, neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT), ce qui nécessite une surveillance étroite (voir rubrique 4.4). Des cas d'augmentations rapides et fortes des concentrations de tacrolimus peuvent se produire dès 1 à 3 jours après l'administration concomitante, malgré une réduction immédiate de la posologie du tacrolimus. Globalement, l'exposition au tacrolimus peut augmenter plus de 5 fois. En cas d'association avec le ritonavir, l'exposition au tacrolimus peut augmenter plus de 50 fois. Pratiquement tous les patients peuvent nécessiter une réduction de la posologie de tacrolimus, voire une interruption provisoire. L'effet sur les concentrations sanguines de tacrolimus peut perdurer quelques jours après la fin de l'administration concomitante. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, envisager de ne pas administrer la posologie de tacrolimus le jour de l'instauration du traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4. Reprendre le tacrolimus le lendemain à une posologie réduite, en fonction des concentrations sanguines de tacrolimus. La posologie et/ou la fréquence d'administration du tacrolimus doivent être modifiées au cas par cas et ajustées si nécessaire en fonction des concentrations résiduelles de tacrolimus, qui doivent être évaluées à l'instauration du traitement, surveillées régulièrement (dès les premiers jours) et ré-évaluées pendant toute la durée du traitement par inhibiteur du CYP3A4 et après la fin de celui�ci. Après la fin du traitement, la posologie et la fréquence d'administration adéquates du tacrolimus doivent être établies en

fonction des concentrations de tacrolimus dans le sang. Surveiller étroitement la fonction rénale, l'allongement de l'intervalle QT par ECG, ainsi que d'autres effets indésirables. Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 : agents antifongiques (p. ex., fluconazole, isavuconazole, clotrimazole, miconazole), antibiotiques macrolides (p. ex., azithromycine), inhibiteurs calciques (p. ex., nifédipine, nicardipine, diltiazem, vérapamil), amiodarone, danazol, éthinylestradiol, lansoprazole, oméprazole, antiviraux ciblant le VHC elbasvir/grazoprévir et glécaprévir/pibrentasvir, antiviral ciblant le CMV létermovir, et inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib, crizotinib, imatinib et remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4). La concentration de tacrolimus peut augmenter rapidement. Surveiller fréquemment les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total, dès les premiers jours qui suivent l'administration concomitante. Réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement la fonction rénale, l'allongement de l'intervalle QT par ECG, ainsi que d'autres effets indésirables. Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) (voir rubrique 4.4). Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement la fonction rénale, l'allongement de l'intervalle QT par ECG, ainsi que d'autres effets indésirables. Inducteurs puissants du CYP3A4 : rifampicine, phénytoïne carbamazépine, apalutamide, enzalutamide, mitotane, ou millepertuis (Hypericum perforatum) Peuvent diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet (voir rubrique 4.4). L'effet maximal sur les concentrations sanguines de tacrolimus peut être atteint 1 à 2 semaines après l'administration concomitante. L'effet peut perdurer 1 à 2 semaines après la fin du traitement. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients peuvent nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus. La posologie du tacrolimus doit être modifiée au cas par cas et ajustée en fonction des concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang, qui doivent être évaluées à l'instauration du traitement, surveillées régulièrement pendant toute la durée du traitement (dès

les premiers jours) et ré-évaluées pendant et après la fin du traitement par inducteur du CYP3A4. Après utilisation de l'inducteur du CYP3A4, il se peut que la posologie du tacrolimus doive être ajustée progressivement. Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon. Inducteurs modérés du CYP3A4 : métamizole, phénobarbital, isoniazide, rifabutine, éfavirenz, étravirine, névirapine ; inducteurs faibles du CYP3A4 : flucloxacilline Peuvent diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet (voir rubrique 4.4). Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon. Caspofungine Peut diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet. Le mécanisme d'interaction n'a pas été confirmé. Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon. Cannabidiol (inhibiteur de la P�gp) Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). Médicaments connus pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques, p. ex. : AINS, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être prises en considération. Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Agents prokinétiques : métoclopramide, cimétidine et hydroxyde de magnésium�aluminium Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT). Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement la fonction rénale, l'allongement de l'intervalle QT par ECG, ainsi que d'autres effets indésirables. Doses d'entretien de corticoïdes Peuvent diminuer les Surveiller les concentrations

résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon. Doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone Peuvent avoir un impact sur les concentrations sanguines de tacrolimus (augmentation ou diminution) lorsqu'elles sont administrées pour le traitement du rejet aigu. Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire. Traitement par antiviraux à action directe (AAD) Peut avoir un impact sur la pharmacocinétique du tacrolimus du fait des modifications de la fonction hépatique lors d'un traitement par AAD, liées à la clairance du virus de l'hépatite. La concentration sanguine de tacrolimus peut diminuer. Toutefois, le potentiel d'inhibition du CYP3A4 de certains AAD peut contrecarrer cet effet ou conduire à une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus. Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour garantir une efficacité et une sécurité continues. L'administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (p. ex., sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura thrombotique thrombocytopénique) (voir rubrique 4.4). Le traitement par tacrolimus peut être associé à une hyperkaliémie, ou peut augmenter une hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (p. ex., amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient d'être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d'autres agents qui augmentent le potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l'amiloride. Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée. Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers. La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu précédemment de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il a été démontré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive. On ne dispose que d'informations limitées sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus. Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone. Acide mycophénolique S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa. Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réaction aux vaccins et diminuer l'efficacité d'une vaccination pendant le traitement au tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Adoport diminue les mécanismes de défense de votre organisme pour l'empêcher de rejeter votre organe transplanté. En conséquence, votre corps se défendra moins bien que d'habitude contre les infections. Par conséquent, si vous prenez Adoport, vous pourrez développer plus d'infections que habituellement, comme des infections de la peau, de la bouche, de l'estomac et des intestins, des poumons et des voies urinaires. Certaines infections peuvent être graves ou mortelles et peuvent inclure des infections causées par des bactéries, des virus, des champignons, des parasites ou d'autres infections.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d'infection, notamment :

• Fièvre, toux, maux de gorge, sensation de faiblesse ou de malaise général.

• Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision - ces symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale très rare et grave, qui peut être mortelle (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).

Des effets indésirables graves peuvent survenir, y compris ceux mentionnés ci-après. Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez ou suspectez avoir développé un ou plusieurs des effets indésirables graves suivants :

Infections (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) opportunistes : diarrhée prolongée, fièvre et mal de gorge.

Des tumeurs bénignes et malignes ont été rapportées suite au traitement, en raison d'une immunosuppression.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) – une maladie caractérisée par de la fièvre et des ecchymoses sous la peau, pouvant apparaître sous forme de petits points rouges – accompagné ou non de fatigue excessive inexpliquée, de confusion, d'un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des symptômes d'insuffisance rénale aiguë (faible quantité d'urine éliminée ou absence de miction)

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins

Augmentation de la raideur musculaire

Cécité

Surdité

Accumulation de liquide autour du cœur

Essoufflement aigu

Formation d'un kyste dans le pancréas

Troubles de la circulation sanguine dans le foie

Pilosité accrue

Soif, chutes, sensation d'oppression dans la poitrine, perte de mobilité, ulcère

Effets indésirables très rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

Faiblesse musculaire

Échocardiogramme anormal

Insuffisance hépatique, rétrécissement du canal biliaire

Douleur pendant la miction et présence de sang dans les urines

Augmentation du tissu adipeux

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Anomalie du nerf optique (neuropathie optique)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Boîte Postale 97, 1000 BRUXELLES Madou, Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be, e-mail : adr@afmps.be. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides. Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Les données observées chez la femme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Il existe un risque d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (p. ex. incidence chez le nouveau-né de 7,2 %, c.-à-d. 8 sur 111), qui a tendance à se normaliser spontanément. Le traitement par tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte, s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Résultats d'une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation [EUPAS37025] Une étude de sécurité post-autorisation a analysé 2 905 grossesses du registre " Transplant Pregnancy Registry International " (TPRI), évaluant l'issue chez des femmes traitées par tacrolimus (383 rapportées prospectivement, dont 247 patientes transplantées rénales et 136 patientes transplantées hépatiques) et chez celles sous d'autres immunosuppresseurs. Sur la base des données limitées (289 grossesses rapportées prospectivement avec une exposition au tacrolimus pendant le premier trimestre), les résultats de l'étude n'ont pas indiqué de risque accru de malformations majeures. Une prévalence accrue d'avortement spontané a été observée chez les femmes traitées par tacrolimus en comparaison avec celles traitées par d'autres immunosuppresseurs. Chez les patientes transplantées rénales, la prévalence de pré-éclampsie était également accrue chez les femmes traitées par tacrolimus. Toutefois, dans l'ensemble, les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions concernant le risque de ces issues. Parmi les patientes transplantées rénales et transplantées hépatiques exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances viables étaient prématurées, 75 % à 85 % ayant un poids de naissance normal pour l'âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés pour d'autres immunosuppresseurs, bien qu'il soit difficile de tirer des conclusions en raison des données limitées. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques du tacrolimus sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Allaitement Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement au tacrolimus. Fertilité Une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes démontre l'effet néfaste du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles (voir rubrique 5.3).

Transplantation hépatique

• Adultes: débuter 12 h. après l'opération avec 0,10 à 0,20 mg/kg/jour en 2 prises orales séparées puis ajuster (souvent réduction de la dose)
• Enfants: débuter avec 0.30mg/kg/jour, en 2 prises orales séparées puis ajuster (souvent réduction de la dose)
• Adultes et enfants: augmenter la dose de tacrolimus, ajouter un traitement corticostéroïdien voire des anticorps. En cas de passage au tacrolimus, débuter avec la dose utilisée en prévention

Transplantation rénale

• Adultes: débuter dans les 24 h. qui suivent l'opération avec 0,20 à 0,30 mg/kg/jour en 2 prises orales séparées puis ajuster (souvent réduction de la dose)
• Enfants: débuter avec 0,30mg/kg/jour, en 2 prises orales séparées puis ajuster (souvent réduction de la dose)
• Adultes et enfants: augmenter la dose de tacrolimus, ajouter un traitement corticostéroïdien voire des anticorps. En cas de passage au tacrolimus, débuter avec la dose utilisée en prévention

Transplantation cardiaque

• Adultes: débuter avec 0,075 mg/kg/jour en 2 prises orales séparées dans les 5 jours qui suivent la fin de l'intervention, dès que l'état clinique est stabilisé. Ensuite, ajuster (souvent réduction de la dose)
• Stratégie alternative pour adultes sans dysfonction d'organe: débuter avec 2 à 4 mg par jour par voie orale dans les 12 h. suivant la transplantation, en combinaison à des corticostéroïdes et à du mycophanolate mofétil ou du sirolimus
• Adultes et enfants: augmenter la dose de tacrolimus, ajouter un traitement corticostéroïdien voire des anticorps. En cas de passage au tacrolimus, débuter avec une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour en 2 prises orales séparées chez l'adultes et avec un dose orale initiale de 0,20 à 0,30 mg/kg/jour en 2 prises orales séparées chez l'enfant

Autres transplantations (données limitées)

• Poumon: dose initiale orale de 0,10 à 0,15 mg/kg/jour
• Pancréas: dose initiale orale de 0,2 mg/kg/jour
• Intestin: dose initiale orale de 0,3 mg/kg/jour

Mode d'administration

• Administrer la dose orale journalière en deux prises, une le matin et une le soir
• Avaler les gélules immédiatement après les avoir retirées du blister
• Administrer avec de l'eau sur un estomac vide ou min. 1h avant ou 2 à 3 h. après un repas
• Si nécessaire, administrer le contenu de la gélule en suspension dans de l'eau, à l'aide d'une sonde nasogastrique